Leonardo 1482’de Milano’ya, Ludovico il Moro’nun sarayına gitti; askeri mühendis, mimar, ressam ve heykeltraş olarak onun yanında çalıştı. Dük, şölenleri düzenleme görevini de Leonardo’ya verdi; ayrıca, babası Francesco Sforza’nın at üstünde çok büyük (yaklaşık 8 m yükseklikte) bir heykelini yapmasını istedi. Vinci, bu heykel üstünde on altı yıldan fazla çalıştı, fakat heykelin madene dökümü hiç bir zaman gerçekleştirilmedi. Leonardo mimarlık meselelerine de el attı ve Milano ile Pavia katedrallerinin inşaatıyla ilgili tartışmalara katıldı. Bir yandan da resim konusundaki araştırmalarını sürdürüyordu.

Bütün bu çalışmaların yanı sıra Leonardo, doktrinini nazari temeller üstüne oturtmak için yoğun bir araştırma ve öğrenme çabasındaydı. Perspektif, anatomi ve mekanikle ilgili incelemelerinin bir bir yayımlanmasını istiyordu, fakat bu isteği bir türlü gerçekleşmedi. Elyazmalarının yayımlanmasına kadar bütün eserleri gizli kaldı. Yalnız Trattato della Pittura (Resim Üstüne İnceleme) adlı kitabı 1651’de yayımlanabildi. Leonardo, Yer ve Gök’ü, Güneş’ten yayılan ışıkla hayat kazanan ve elemanlarının bitmeyen savaşıyla çalkalanan bir evren içinde birleştiren bir kozmoloji tasarlamıştı.

1499’da Milano dükalığı düştüğü zaman Leonardo bütün İtalya’ya adını duyurmuştu. Milano’dan ayrılarak Mantova’ya gitti, orada İsabella d’Este’nin portresini yaptı, sonra yeniden Floransa’ya döndü. Buradaki hayatı, Leonardo’nun sanatında yeni bir dönemin başlangıç noktası oldu. Bu dönemde geniş yankı uyandıran eserler verdi: Azize Anna’nın resim taslağı (Londra, Royal Academy) ve ondan kısa bir süre sonra yaptığı asıl tablo (Louvre), ışık –gölge oyunlarıyla sağlanmış titiz bir renk birliğini yansıtan Mona Lisa portresi ve Palazzo Vecchio’nun büyük meclis salonunu süsleyen, yarım bıraktığı fresk: Anghiari Savaşı (1503-1505). Leonardo daha sonra Bacchus’ü (Louvre), Leda’yı (1504-1508) ve Louis XII tarafından ısmarlanan (505-1512’ye doğr.) iki Madonna’yı (bugün kayıptır) yaptı. Bu arada mimarlık işleriyle görevlendirildi, fakat Arno nehrinin akış yönünü değiştirmek için tasarladığı planlar başarısızlığa uğradı. Daha sonra Milano’ya döndü ve Trivulce’nin mezarı için bir atlı anıt yaptı (1511-1512). Milano’da, sanatçıyla birlikte çalışma fırsatını bulan öğrencileri arasında Ambrogio di Predis, Luini ve Solario sayılablir. Leonardo Roma’da iki yıl kaldıktan sonra Fransa’ya gitti (1515); orada daha çok krallık şatoları için mimari araştırmaları yaptı.

Bütün sanat dallarında XV. yy. Floransa Quattrocento’sunun bütün amaçlarını tevarüs eden Leonardo, yaşadığı çağın bütün sanat araştırmalarına dahice bir çözüm getirdi; resimde ışık-gölge oyunlarının ve büyük bir ustalıkla işlenmiş renk bütünlüğünün hakimiyeti, heykel ve mimaride ifade kaygısının yeni bir hamle yapması, desenlerinde bazen bilimsel bir kesinlik, bazen de eşi görülmedik bir hayal gücü ağır basar. Şaşılacak kadar çeşitli konuları işleyen ve genellikle edebi eser niteliği taşıyan çok sayıdaki yazılarının büyük bir kısmı günümüze kadar gelmiştir; buna karşılık desenleri sanatçının ilgisizliği ve mirasçılarının ihmali yüzünden kaybolmuş veya hırpalanmıştır. XVI. yy.dan itibaren Leonardo bir çeşit ‘sihirbaz’ olarak kabul edildi; kaybolmuş veya bitmemiş bunca esere rağmen, sanatının değeri çok büyük ve kişiliği şaşılacak derecede ilgi çekicidir.